清宣统二年（1910），百善置镇。
1912年后，百善设乡，属宿县管辖。
1930年，百善乡改宿县第三区。
1939年6月，宿西县办事处下设柳孜区，后又改为百善区，下辖9个乡；1947年，恢复宿西县，设百善区。
1950年，百善设乡，属长山区管辖。
同年8月15日，设百善区（濉溪县第五区），下辖12个乡。
1955年12月，区划变动，百善区下辖6个乡1个镇(百善镇）。
1957年，百善区下辖8乡一镇（百善镇）。
1958年8月撤百善区，成立百善、徐楼两个人民公社。
1962年1月，恢复百善区建制。
1969年4月撤百善区，恢复百善、徐楼两个人民公社。
1972年3月，百善公社划分为百善、柳孜两个公社。
1980年12月，百善区下辖8个公社；1983年4月，将百善区西北边界的6个生产大队，分别划归铁佛和刘桥两区。
1984年，百善区由8个公社改为8个乡。
1992年2月，撤区并乡，将百善乡、宋庙乡、杨柳乡、青卫乡合并为百善镇。
2000年，百善镇为副县级建制镇。
2006年2月8日，百善、徐楼两镇合并为新的百善镇。
2013年，徐楼行政村的翟桥自然村划归濉芜产业园所辖，沿用至今。