河口境域大部为退海之地，清道光十年（1830年）始有人居住。
据《山东省志·建置志》记载，清乾隆年间，此地属武定府滨州。光绪年间分属沾化县忠信乡和利津县永和乡。
1931 年，国民政府将乡里设置改为区乡（镇）设置，境域属沾化县第六区、第七区和利津县第五区。其中，第六区辖 1 镇 9 乡，即：义和镇（下属村庄数：3，下同）、蒲台乡（3）、仁爱乡（6）、王集乡（4）、瑞丰乡（15）、大英乡（4）、郭王乡（6）、裕丰乡（2）、新丰乡（2）、仁合乡（3），共 48 村。第七区辖 2 镇 7 乡，即：太平镇（5）、新户镇（10）、顺江乡（9）、西汪乡（3）、西华乡（2）、东华乡（5）、丁家乡（8）、徐坝乡（6）、新民乡（2），共 50 村。第五区辖境内 11 个乡，即：第四乡、第五乡、第六乡、第七乡、第八乡、第九乡、第十乡、新安乡、新立乡、新义乡、新仁乡（所辖村数无考）。
1941 年 11 月，东部地区划属垦利县三区（驻罗家镇）。
1942 年1 月，清河区在郭局村设立海防办事处，为县级行政机构。8 月，沾化县六区以义和庄为界，划为南六区和北六区，并建立八区。 9 月，七区西部划为三区。
1943 年 10 月,三区又并入七区。5 月，海防办事处归清河区垦利地委领导。
1944 年 2 月，归渤海行署领导。4 月，八区并入北六区。
1945 年 3 月，南、北六区合并，仍称六区。
1946 年春，海防办事处撤销，郭家局子一带并入沾化县七区。
1947 年 6 月，垦利县三区改为罗镇区，设立肖庙乡。
1948 年 3 月，成立海滨县，境内七区北部和郭局一带划归海滨县。海滨县在郭局设办事处。
1949 年 6 月，沾化县六区、七区分别改为义和区、太平区。
1950 年 2 月，太平区复改称七区，义和区改称八区。同时海滨县撤销，郭局区复归沾化县，为十区。东部属垦利县罗镇区。
20 世纪 50 年代，相继在孤岛地区建立国营孤岛共青团林场、同兴农场、青坨农场、黄河农场、济南军区农牧场。1952 年，区下建乡，境域分别属沾化县七区、八区、十区和垦利县三区。其中七区辖 10 个乡：六合乡、新合乡、永合乡、大楼乡、太和乡、西华乡、牛王乡、东华乡、仁合乡、太平乡；八区辖 13 个乡：义和乡、小河乡、河东乡、同和乡、大牟乡、刘坨乡、兴和乡、仁和乡、河北乡、民生乡、李坨乡、新建乡、劝学乡；十区辖 4 个乡：郭局乡、耿局乡、新户乡、顺江乡。
1955 年三区改称罗家区，辖境内广胜乡、安义乡、肖庙乡。
1956 年 3 月，垦利县建制撤销，境内肖庙、同兴乡随罗镇区划归利津县。5 月，沾化县将十区的郭局乡、新户乡、耿局乡、顺江乡并入七区。
1957 年，撤区并乡，境内沾化县所属区域设义和镇、太平乡、郭局乡、新合乡、新户乡、东华乡、大牟乡、刘坨乡、劝学乡、仁韩乡。利津县所属部分未变。
1958 年 9 月，建立人民公社，境域西部建立义和公社、刘坨公社、郭局公社、太平公社（另分别称为“跃进九、十、十一、十二人民公社”）。东部属利津县罗镇公社和联合、同兴公社。11 月，利津县并入沾化县，境域全部隶属于沾化县。
1959 年 10 月，恢复垦利县后，于 1960 年 7月，将境内沾化县所辖太平、郭局、义和、刘坨、罗镇、同兴、联合等公社划归垦利县。同年，同兴、联合两公社改建为农场，属山东省渤海农垦局管辖。
1961 年 9 月，区划调整，沾化县、利津县分治，原属垦利县的太平、郭局、义和、刘坨 4 个公社复归沾化县。罗镇公社仍属垦利县。
1963 年 2 月，撤大公社改建为区，下设小公社，境域西部属沾化县太平区和义和区。太平区辖太平公社、新户公社、东华公社、老鸦公社、郭局公社（1965 年撤销郭局公社，建立郭局渔业公社）、三合公社。义和区辖义和公社、刘坨公社、小河公社、四扣公社、大牟公社、劝学公社、仁韩公社、大山公社。东部属垦利县肖庙公社、荆家公社。是年，中国人民解放军总后勤部在孤岛地区建立军马场（今济南军区黄河三角洲生产基地前身）。
1964 年 11 月，垦利县所属罗镇区和山东省渤海农垦局所属同兴、联合农场划归利津县。
1966年 2 月至1967 年 4 月，济南军区军马场接收国营孤岛共青团林场、同兴农场。1968 年，撤区并小公社，境域西部（属沾化县）成立义和人民公社、四扣人民公社、太平人民公社、新户人民公社、郭局渔业公社（1969 年 3 月更名为海防渔业公社）。南部（属利津县）成立六合人民公社。境域东部属垦利县管辖。
1972 年 7 月，胜利油田在河口设立河口指挥部和钻井第二指挥部，在孤岛设立孤岛指挥部。
1973 年，沾化县在河口设河口办事处。
1979 年 1 月垦利县在孤岛设孤岛办事处。
1982 年 11 月，河口区根据国务院〔1982〕国函字 249 号《关于山东省设立东营市的批复》文件而设立，为东营市市辖区。
1984年1月12日，中共东营市委以东发〔1984〕9 号、10 号文公布河口区委、区政府领导班子成员，标志着河口区正式成立。9月，成立河口区人民政府，辖新户乡、太平乡、六合乡、四扣乡、义和镇、孤岛办事处、河口办事处4乡1镇2个办事处163个村民委员会。
1992年6月，山东省人民政府第（92）鲁政函字50号、51号文件批复，撤销孤岛办事处，设立孤岛镇、仙河镇。2000年全区辖3镇、4乡、1个办事处，共有178个村民委员会234个自然村、36个街道居委会。
2001年2月，撤销四扣乡建制，四扣乡与河口办事处合并组成河口街道。
2009年4月，仙河镇东港村整村划归东营港经济开发区管辖。更名为东营港经济开发区东港村。
2010年5月8日，经省政府批准，对区行政区划进行调整。撤销六合乡，设置六合街道，撤销新户乡，成立新户镇，撤销太平乡，将其行政区域并入新户镇。
至2016年底，河口区辖河口街道、六合街道、新户镇、义和镇、孤岛镇、仙河镇共2个街道4个镇，177个村民委员会。
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