因乡人民政府驻地东小口村，故名。
1953年，建区辖乡，其中东小口乡辖东小口、芦家、单家、店上、兰各庄5村，中滩乡辖中滩、太平庄、立水桥、贺村4村，河北村乡辖河北、南马房、陈营3村。
1956年2月，3乡合并为东小口乡。
1958年3月，划归海淀区，并入清河镇。
1959年11月1日，除立水桥、河北、南马房3村外，其余9村复归昌平县，属沙河人民公社，称东小口大队，后改称管理区。
1961年5月，成立东小口人民公社，各行政村称生产大队。
1978年，公社驻地从东小口迁至贺村。
1982年8月，公社改乡。
1997年，撤销乡，设立东小口镇。
1999年，撤销霍营乡，并入东小口镇。
2012年，东小口地区设立3个街道天通苑北街道、天通苑南街道、霍营街道，原东小口地区办事处剩余部分为调整后的东小口地区办事处辖区范围。