虎溪街道地域历史上长期隶属于巴县。
1930年6月建虎溪乡。
1935年称虎溪联保。
1940年复称虎溪乡。
1951年12月划虎溪乡部分辖区建泗河乡。
1952年11月划虎溪、西永乡部分辖区建玉屏乡，12月划虎溪乡部分辖区建胜利乡。
1956年1月裁玉屏、泗河、胜利乡，其辖区各回原属。
1956年11月再划虎溪、西永乡部分辖区复置玉屏乡，同月又划虎溪、土主乡部分辖区建陈家桥乡。
1958年9月建虎溪公社，玉屏乡并入，次年2月称虎溪管理区，5月分置玉屏管理区。
1960年复称虎溪公社。
1982年恢复虎溪乡。
1993年12月撤乡建镇。
1995年初由原巴县划归沙坪坝区管辖。
2011年9月撤虎溪镇改设虎溪街道，沿用至今。
2020年1月1日起，虎溪街道全域被纳入重庆高新区直管园范围。