新石器时代就有先民在境内活动。
夏商属梁州地，周属巴子国，秦、西汉属巴郡朐忍县。
东汉建安二十一年（216年），刘备分朐忍县地置羊渠县，治城在今万州区长滩井，为万州建县之始。
西晋初省羊渠县，改置南浦县，治城在今利川市南坪镇。
东晋永嘉后南浦县“地没蛮夷”，于今万州区长滩井置南浦侨县。
西魏废帝二年（553年），省南浦侨县，析朐忍县地置鱼泉县，徙治江北（今万州区环城路），并于鱼泉县置安乡郡，管辖鱼泉县、梁山县（治今梁平县聚奎镇黄土坎）。
北周设南州，管辖万川郡和怀德郡，改安乡郡为万川郡，改鱼泉县为安乡县，后又改万川县。
分临江郡置南都郡，后改名怀德郡，管辖武宁县。
分临江县新置源阳县，建德四年（575年）改名武宁县。
隋开皇三年（583年），废万川郡、怀德郡，以州统县。
开皇十八年（598年），改万川县为南浦县。
南州管辖南浦县、武宁县、梁山县。
大业三年（607年），省南州，南浦县、武宁县、梁山县归属巴东郡。
唐置万州，管辖南浦县、武宁县、梁山县。
宋仍置万州，管辖南浦县、武宁县，以梁山县设梁山军。
新设龙渠县，隶属忠州，治今龙驹镇。
元省南浦县入万州，省龙渠县入忠州。
明洪武四年（1371年），省武宁县入万州，六年（1373年）降万州为万县，隶属夔州府。
清仍隶夔州府。
1913年废府后隶属川东道。
1928年11月析万县城区置万县市，1935年10月裁撤万县市并入万县。
1935年6月，设置四川省第九行政督察区，管辖万县、云阳、开县等8县。
1949年12月15日川东行署区设置万县专区，并析万县城区设置万县市。
万县专区管辖万县市、万县、云阳、开县等9个县市。
1968年5月，万县专区改名为万县地区。
1992年12月11日，撤销万县地区以及万县市、万县，设置万县市（地级市），设立龙宝区、天城区、五桥区。
万县市管辖3个市辖区和开县、梁平县、忠县、云阳县、奉节县、巫山县、巫溪县、城口县。
1996年9月15日，四川省委托重庆市代管万县市。
1997年3月14日，重庆市直辖，万县市正式划归重庆市管辖。
1997年12月20日，撤销万县市及其所辖的龙宝区、天城区、五桥区，设立重庆市万县区，同时设置重庆市万县移民开发区（与重庆市万县区实行一套班子，两块牌子），代管开县、忠县、云阳县、奉节县、巫山县、巫溪县，梁平县、城口县由重庆市直管。
1998年2月20日，万县区设立龙宝管理委员会、天城管理委员会、五桥管理委员会。
1998年5月22日，万县区更名为万州区，万县移民开发区更名为万州移民开发区。
2000年6月25日，经国务院（国函〔2000〕88号）批准，撤销万州移民开发区，原万州移民开发区代管的忠县、开县、云阳、奉节、巫山和巫溪县由重庆市直辖。
2000年7月10日，按《中共重庆市委、重庆市人民政府关于调整万州移民开发区和黔江开发区行政体制的实施意见》精神，万州区所属龙宝、天城、五桥（管委会）更名为龙宝、天城、五桥移民开发区。
2005年4月8日，经重庆市委、市政府《关于同意撤销万州区龙宝、天城、五桥移民开发区的批复》（渝委〔2005〕73号）批准，撤销龙宝、天城、五桥移民开发区，由万州区直接管理镇乡、街道。
沿用此名至今。