先秦时期，巫溪县先后属巫咸国、巫臷国，夏商周属庸国鱼邑，鱼邑并于楚之后，归属巫郡。
公元前277年，秦昭襄王取楚巫郡归于黔中郡，设立巫县，县域包括巫山、巫溪。
巫溪县自东汉建县以来，曾设县、郡、监、州的建制，其名称先后为北井县、始宁郡、永昌郡、大宁监、大宁州、大宁县、巫溪县。
秦统一后属黔中郡巫县。
西汉时期巫溪县属南郡巫县。
东汉建安十五年（210），设北井县。
三国时期北井县先后属巴东郡、宜都郡、建平郡管辖。
晋朝，北井县先后属巴东郡、建平都尉、建平郡管辖。
南北朝时期天和三年（568），北井县并入大昌县。
隋朝沿袭郡县制。
隋开皇二年（582），撤销永昌郡，大昌县属信州总管府和巴东郡。
唐朝大昌县属山南东道所属夔州管辖。
宋端拱元年（988），设大宁监，辖大昌县。
南宋时期本县地属关系未变，仍归大宁监。
元至元二十年（1283），大宁监升为大宁州。
明洪武十三年（1380），改州为府，大宁县属夔州府。
康熙六年（1667），撤大宁县并入奉节县。
雍正七年（1729），复设大宁县，属四川承宣布政使司川东道夔州府管辖。
1914年，因本县与山西省大宁县同名，遂改名巫溪县。
1935年，结束防区制，巫溪县属四川省第九行政督察区管辖。
1949年，巫溪县解放，县人民政府成立。
1952年9月1日，恢复四川省建制，巫溪县属四川省万县专区。
1968年6月。
万县专区改称万县地区；1993年，万县地区改设万县市，实行市管县的行政体制。
1997年3月，重庆直辖市成立，万县市改设重庆市万州移民开发区，巫溪县随属。
2000年7月，巫溪县由重庆市直接管辖。