夏、商、周时，安宁区区境为羌戎所居。
春秋战国时，为南下匈奴所占，不在秦版图内。
西汉逐匈奴后始置金城县，区境属之。
经三国魏、晋、南北朝、隋、唐，县名数更，区境曾先后属金城、五泉、兰县辖地。
至唐代宗宝应元年（762），兰州陷于吐蕃，区境遂为分散的吐蕃部族所据。
宋神宗元丰四年（1081），区境直辖兰州帅府。
宋徽宗崇宁三年（1104），始置兰泉县，区境属兰泉县辖。
明洪武二年（1369），降兰州为兰县，今安宁堡以东属兰县，河湾、沙井驿属庄浪卫（今永登县）。
清雍正七年（1729），将河湾、沙井驿划归兰州府。
清乾隆三年（1738），设皋兰县，安宁属皋兰县。
1941年设兰州市，十里店、孔家崖属兰州第六区，吊场至沙井驿属皋兰县中山乡。
1949年8月26日兰州解放，十里店、孔家崖仍属兰州第六区，吊场至沙井驿属皋兰县第一区（安宁区）。
1953年3月，成立兰州第七区，科级建置。
1955年，改称兰州市安宁区，升为县级区，沿用至今。