两汉、北朝北魏、西魏时期，现薛百镇境域属宣威县。
北朝北周至隋时，属姑臧县。
唐时，属明威府。
元时，属永昌路。
明时，属镇番卫。
清时，属镇番县。
民国二十三年（1934年），属第一区。
民国三十六年（1947年），属大坝、小坝2乡。
1949年10月，属小坝区。
1952年12月，属城关、大坝2区。
1956年1月，属更名、薛百2乡。
1958年10月，并入三雷公社。
1961年12月，从三雷公社分出，成立薛百公社。
1983年4月，由薛百公社改为薛百乡。
2015年，由薛百乡改为薛百镇。