秦末汉初（前207），南越王赵佗在仁化北端隘口筑有古秦城。
南齐年间始建仁化县。
汉武帝元鼎六年（前111），南越归汉，仁化为曲江县地域，属桂阳郡。
三国时期仁化地域属吴国。
晋太康元年（280），平吴，仁化地域随始兴郡改属广州。
东晋成帝时始兴郡复属荆州，仁化地域又属荆州始兴郡曲江县。
南朝宋元嘉二十九年（452），仁化地域属广州始兴郡曲江县。
梁朝撤销仁化县，并入曲江县。
唐垂拱四年（688）从曲江划出仁化（约今城口、红山）、光宅（约今仁化镇、丹霞）、清化（约今长江、扶溪）、潼阳（约今董塘、石塘）等4乡，复置仁化县。
县治在走马坪，隶韶州。
北宋开宝五年（972），仁化县并入乐昌县。
宋咸平三年（1000），再复置仁化县，属广南东路韶州。
元朝属江西省广东道韶州路。
明洪武元年（1368），改路称府，仁化县改属广东行省韶州府。
清代属广东省韶州府。
1912年，仁化县直属广东省。
1936年，属广东省第二区行政督察专员公署。
1949年全县解放，成立仁化县，属北江专区。
1952年属粤北行政区。
1956年属韶关专区。
1958年11月7日，并入韶关市，为市管辖的郊区。
1961年1月17日仁化从韶关市划出，恢复县建制，属韶关专区。
1980年11月，恢复仁化县，属韶关地区。
1983年6月，韶关市与韶关地区合并，仁化县属韶关市辖。