原名劄佐。
春秋战国属牂牁。
唐、宋分属功州和蛮州。
元至元二十年（1283年），设落帮（今久长镇落邦即芦坊）剂佐（今扎佐）等处蛮夷长官司，辖今扎佐和久长两镇及息烽猫场。
元天历二年（1329年），播州（今遵义）至贵州（今贵阳）驿道开通，置贵州、扎佐、底寨、养龙坑和乌江驿站。
明洪武五年（1372年）正月十七日，土酋宋文中归附朝廷，改置扎佐长官司，属四川行省贵州宣慰司。
明天启六年（1626年），巡按监察御史傅宗龙派副将王国桢始建扎佐城。
明崇祯三年（1630年），置修文守御千户所，驻地扎佐，隶属敷勇卫。
清康熙二十六年（1687年），裁敷勇卫置修文县，同时裁修文所改置崇义里，镇境分属修文县崇义里和贵筑县北下里。
乾隆十五年（1750年），贵阳府于扎佐设巡检署，建巡检衙门于南门。
民国初，仍袭清制。
民国二年（1913年）12月，裁扎佐巡检署划归贵阳府。
民国四年（1915年）12月，废崇义里，贵筑县北下里部分地划入，合并建修文县南区，治所扎佐街，下辖8保、84甲。
民国二十一年（1932年），南区改名第四区。
民国三十一年（1942年），撤区改设扎佐乡。
1949年11月24日，修文县建立，全县设4区，镇属扎佐区，下辖扎佐镇、桃源乡、清让乡。
1950年8月，扎佐区改称第二区。
1955年11月，复称扎佐区。
1957年7月，扎佐镇升为区级镇。
1958年9月，取消区、乡建制，分建扎佐、飞跃2公社。
1959年5月，2公社合并为扎佐公社。
1961年6月，恢复区级建制，原扎佐公社改为扎佐区，管理区政公社，7管理区调整为扎佐、三元、清让、桃源、六屯5公社。
1962年4月，三元公社并入扎佐公社。
1963年3月，扎佐公社析为扎佐镇和高潮公社。
1965年11月，增设三元公社。
1966年5月，进行撤区试点，将扎佐镇、高潮公社和三元公社的磨盘寨生产队合并为扎佐公社。
1981年1月，由扎佐公社析出扎佐集镇部分恢复扎佐镇建制。
1984年4月，实行政、社分设，复建乡（镇）。
1991年11月，撤区并乡建镇，撤销原扎佐区和扎佐镇，将扎佐、三元、清让3乡并入扎佐镇。
2020年5月，贵州省人民政府批准同意修文县撤销扎佐镇部分行政区划，设立扎佐街道。