唐、宋、元、明代，属播州杨氏土司。
明末至清末，为遵义县北乡北隅里九甲与大溪里五甲、六甲地。
民国二十一年（1932年），建遵义县十三下区毛石乡，区署驻毛石场。
1951年，属二十三区。
1958年，属高坪基层公社。
1984年，毛石、芭蕉水2公社改建为乡，隶松林区。
1992年，毛石乡、芭蕉水乡合并建毛石镇。
2016年4月5日，贵州省政府办公厅公布国务院对贵州省人民政府《关于调整遵义市部分行政区划的请示》（黔府呈〔2015〕31号）作出批复，同意将原遵义县的毛石镇划归遵义市汇川区管辖。