明清至民国二十三年（1934年），镇境属白沙县管辖。
民国二十四年（1935年）3月前，红毛下崛（今毛阳镇）隶属崖县。
民国二十四年（1935年）3月，白沙县成立。
1956年12月，毛栈乡、毛杨乡2个小乡合并为毛栈乡，毛贵乡、毛路乡2个小乡合并为毛贵乡。
1958年3月，毛栈乡、毛贵乡2个乡合并为毛栈乡。
1958年10月，毛栈乡、红毛乡、水满乡合并成立五指山公社。
1958年12月，白沙县五指山公社划归琼中县管辖。
1961年5月，五指山公社分设毛阳公社、五指山公社、什运公社、红毛公社。
1983年5月，毛阳公社改称毛阳区公所。
1986年6月，毛阳区公所划归通什市管辖。
1987年1月，改称毛阳镇。
2001年7月5日，通什市更名为五指山市，毛阳镇隶属五指山市。