明成化十二年（1476）曾在此设巡检司。
清宣统三年（1911）东部属石门保，西部属铁山保。
1931年属第三区。
1936年属第三公署毛集联保处。
1941年属光武乡。
1948年属信桐县一区，称毛集区。
1950年属桐柏县第三区。
1951年属桐柏第四区。
1956年2月设立毛集中心乡，12月撤中心乡，改置毛集区。
1958年改置毛集乡。
1959年改置毛集公社。
1983年撤社改置毛集乡。
1985年撤乡建镇，称毛集镇。