西周初为陈国、项国。
春秋时期灭于楚国。
战国时期为楚地。
秦置陈郡，治陈县(今淮阳)。
秦二世元年(前209)，陈胜定都于此，国号“张楚”。
西汉改陈郡为淮阳国。
东汉复为陈国。
三国时属豫州。
西晋并置南顿郡于今项城西。
南朝宋郡治项县(今沈丘槐店)。
北齐置信州，治所自项县移于陈。
北周改陈州。
隋置淮阳郡。
唐及五代置陈州，属河南道。
宋宣和元年(1119)，置淮宁府，属京西北路。
元仍置陈州，属汴梁路。
明置陈州卫指挥，属河南布政使司。
清雍正二年(1724)，改为直隶州；十二年（1734），升陈州府，府治淮宁县。
1913年，废府，县属豫东道。
1914年，改属开封道。
1927年，属豫东行政区。
1946年，设淮阳专区。
1948年，设周口市（县级），属淮阳专区。
1952年，降周口市（县级）为镇。
1953年，复置周口市，属许昌专区。
1958年，又撤并入商水县。
1965年，析许昌、商丘2专区部分县始设周口专区。
1969年，改为周口地区。
1980年，设立县级周口市。
2000年，撤销周口地区和县级周口市，设立地级周口市。