春秋时期为蔡、沈、柏、房、道、江、挚诸国地。
战国时期跨楚、韩、魏3国境。
秦属陈郡、南阳郡。
汉高帝四年（前203），分属汝南郡(治平舆)、南阳郡（治南阳）。
三国时属魏国汝南郡和南阳郡。
南朝宋侨立司州于汝南悬瓠城(今汝南县城关镇)。
后周改豫州。
隋初废郡，属蔡州。
大业三年（607），复置汝南郡，治悬瓠（今汝南县城），新置淮安郡，治比阳（今泌阳县城）。
唐武德四年（621），改汝南郡为豫州，改淮安郡为显州。
贞观九年（635），改显州为唐州（治今泌阳），隶山南东道。
宝应元年（762），为避讳改豫州为蔡州，隶河南道。
宋代沿唐制，兼置息州。
元至元三十年（1293），升蔡州为汝宁府，治汝阳（今汝南），改南阳郡为南阳府。
明清因之。
1913年，属豫南道。
1914年，改属汝阳道。
1927年，属河南省。
1932年，属第八行政督察区。
1949年，属信阳专区，泌阳县属南阳专区，同时设驻马店市（县级）。
1952-1958年，多次改置驻马店镇（属确山县）、驻马店市（县级，属信阳专区）。
1965年，析信阳专区7县、1镇和南阳专区1县置驻马店专区。
1969年，改称驻马店地区。
1980年，驻马店镇改称驻马店市（县级）。
2000年，撤销驻马店地区，设立驻马店市（地级），原驻马店市（县级）改置驿城区。