硚口境域自尧、舜起属古荆州地，春秋归郧国（今安陆市），战国属楚，秦属南郡。
汉属江夏郡沙羡县。
三国魏黄初二年（221），置郢州，境域初属魏郢州江夏郡石阳县，后属吴郢州江夏郡鲁山县。
西晋，并郢州于荆州，境域先后属荆州曲阳县、曲陵县。
东晋建武元年（317），改曲陵县为沙羡县，境域属之。
南朝时，宋孝建元年（454），废荆州，置郢州；大明元年（457）沙羡并入安陆，境域属郢州江夏郡安陆县。
陈天嘉元年（560），安陆县并入沌阳县，境域属郢州江夏郡沌阳县。
隋开皇元年（581），置沔阳郡，境域属郢州沔阳郡沌阳县；九年，废沔阳郡，改为沔州，境域属沔州沌阳县；十七年，改沌阳县为汉津县，境域属沔州汉津县；大业元年（605），改沔州为复州；二年，改汉津县为汉阳县，境域属复州汉阳县。
自此至清末，境域均隶属汉阳县。
唐，先后属沔州沔阳郡汉阳县、汉阳郡汉阳县。
五代时，先后属汉阳郡鄂州汉阳县、鄂州武清军汉阳县、鄂州武昌军汉阳县、汉阳军汉阳县等。
宋属荆湖北路汉阳军汉阳县。
元属湖广行中书省汉阳府汉阳县。
明属湖广布政使司汉阳府汉阳县。
清属湖北布政司汉阳府汉阳县。
清光绪二十五年（1899），汉口、汉阳分治，新置夏口厅，辖汉水北岸涢口至滠口地域，其行政级别与汉阳县同，隶属汉阳府。
境域改属汉阳府夏口厅。
宣统元年(1909)，夏口始划为9个行政区，其中城区4个区，郊区5个区，至1929年4月未变。
境域属城区第一、第二区，郊区第八区。
民国元年（1912），改夏口厅为夏口县，境域属之。
1926年9月7日，国民革命军攻克武汉，9月23日湖北省政务委员会在汉口成立，决定划夏口县城区为汉口市（兼辖汉阳县城区），汉口市与夏口县并存，境域隶属之。
10月20日，汉口市政委员会成立，在境内汉口慈善总会原督办武阳夏三镇商埠事宜处办公。
1927年1月1日，国民政府将武昌、汉口、汉阳三镇合为京兆区，定名“武汉”，作为临时首都。
武汉三镇组成武（昌）（汉）阳夏（口）市政管理委员会。
4月16日，不设市长的武汉市政委员会成立，经国民政府任命的陈公博、苏兆征、陈友仁、吴士崇、何羽道、詹大悲、李国瑄、向忠发、张国恩、周星棠、郑慧吾共11名武汉市政委员会委员，在境内汉口慈善总会宣誓就职；4月18日，在此成立武汉市政府。
1928年11月1日，武汉市政府改称武汉市政委员会，办公地址迁今民主街和民意一路间的原天元善堂。
1929年4月27日，武汉市改为武汉特别市，全市划为16个行政区，境域属第一、第二、第三、第十一、第十二、第十三区，至1938年武汉沦陷前未变。
6月11日，又改为汉口特别市(辖汉阳城区)；7月30日，夏口县撤销；1930年6月20日，汉口特别市改称汉口市；1932年4月复称汉口特别市，境域相应隶属之。
抗日战争武汉沦陷期间，1939年4月20日至1940年10月、1940年10月至1941年3月、1941年3月至1943年10月19日、1943年10月19日至1945年8月14日，境域分属伪武汉特别市、伪汉口市、伪汉口特别市、伪汉口市的中华区和军事区。
抗战胜利后，恢复汉口市建制，境域分属汉口市14个区公所中的武圣、宝善、汉正、中正、新安等5个。
1949年5月武汉解放，合原汉口市、武昌市和汉阳县城区为武汉市，境域隶属武汉市。
1950年1月，原武圣区、中正区及宝善区各一部合并为武汉市第一区公所，宝善区大部、汉正区、新安区一部合并为武汉市第二区公所，11月，第一、第二区公所合并，成立武汉市第二区人民政府。
1952年6月，武汉市第二区人民政府更名武汉市硚口区人民政府，区政府机关驻汉口中山大道315号。
同时，武汉市第五区撤消，其京汉铁路北至解放大道区域（即今六角亭街、宝丰街解放大道以南部分）划归硚口区。
1951年底至1953年初，先后建立了宗关街、营房村、汉宜街、宝丰路、硚口路、长堤街、汉正街、崇仁巷、汉中街、集贤村、存仁巷、利济路、三曙街、老官庙、石码头、六角亭、宝善街、关帝街、宝庆街、板厂等20个街人民政府。
1954年3月，改设为20个街道，作为硚口区人民政府的派出机构。
11月，汉宜街并入硚口路街，增设玉带街道。
1955年1月，硚口区人民政府改称硚口区人民委员会。
1955年2月惠济区撤消，28、29日，其罗家墩至上、下双墩（解放大道北、航空路中心线西侧区域，即今宝丰街、汉水桥街、宗关街解放大道北部分）、铜厂乡（即今江家墩、简易宿舍）除农业区外划归硚口区。
至1956年底，全区辖有20个行政街道。
1957年3月，撤销长堤街，增设汉水桥街；存仁巷街并入利济路街，崇仁巷街并入汉正、汉中街，老官庙街并入利济路、石码头街，板厂街并入宝庆街。
6月，原汉桥区韩家墩街划归硚口区。
1958年6月，汉中街并入利济街；11月，三曙街并入宝善街。
至年底，全区辖有15个街道。
1959年3月，韩家墩街并入宗关街，营房村街并入汉水桥街，玉带门街并入硚口路、荣华村街，六角亭街并入荣华村街，关帝庙街并入宝善街，石码头街并入宝庆街。
至1960年5月，硚口区人民委员会下辖宗关街、汉水桥、宝丰路、硚口路、汉正街、利济路、荣华村、宝善街、宝庆街等9个街道。
7月，长丰农业管理区（即后长丰人民公社）由原东西湖区人民委员会划入。
1960年6月，城市人民公社化运动全面展开，硚口区人民委员会改为硚口人民公社（筹备委员会），下设宗关、汉水桥、宝丰、建乐（原硚口，汉正并入）、荣华、利济、宝善、宝庆等8个分社和长丰农业管理区。
1961年3月，长丰农业管理区改名硚口人民公社长丰南北垸分社。
6月，各分社自然解体，除长丰外，其余均恢复为街道。
11月，长丰南北垸分社分为长丰、新墩两个人民公社。
1962年7月，长丰、新墩两个人民公社合并为长丰南北垸人民公社。
1964年8月，长丰南北垸人民公社划归原汉桥区。
至1966年5月，全区共设韩家墩、宗关、汉水桥、宝丰、荣华、建乐、劳动里（原汉正）、汉中、利济、三曙、宝庆、关帝、六角亭、石码头14个街道。
1966年12月，文革开始，14个街道办事处除汉水桥、劳动里未改名外，其余12个改称：韩家墩街改称工农街、宗关街改称东方街、宝丰街改称立新街、建乐街改称建国街、汉中街改称建新街、利济街改称江汉桥街、石码头街改称大寨街、宝庆街改称大庆街、六角亭街改称前卫街，荣华街先后改称红旗街（1966年9月）和人民街（1966年12月），三曙街先后改称反修街（1969年）和红政街（1971年5月）、关帝街先后改称反帝街（1967年）和红路街（1971年5月）。
1968年3月硚口区革命委员会成立。
1971年6月，大寨街并入大庆街、人民街并入建国街，街道由14个调整为12个，街道办事处相应改称街革命委员会。
1972年11月，各街革命委员会称呼未变，街道名称恢复原名，其中反帝街改名新安街。
1978年8月全区撤销街革命委员会，恢复为街办事处。
1980年2月，撤销硚口区革命委员会，设立硚口区人民政府。
至1983年底，全区共设韩家墩、宗关、汉水桥、宝丰、荣华、汉正、汉中、利济、三曙、宝庆、新安、六角亭等12个街道。
1985年1月，原洪山区长丰乡青年路西的十三个村划归硚口区。
1986年10月，增设易家墩街道，其辖境为原韩家墩街道古田三路以东区域。
此时，全区共辖13个行政街道和1个行政乡。
1988年3月15日，硚口区原长丰乡东至常青路，南至汉丹铁路、振兴路，西至张公子堤（今园博园东路一线到汉丹铁路止）、常腾街、振兴四路，北至张公堤，约2.75平方公里区域划归江汉区。
2000年7月，原利济、三曙、新安、宝庆4个街道合并为汉正街道；原汉正街道更名崇仁街道。
至2005年底，全区辖有10个街道和1个乡。
2006年3月，长丰乡改为长丰街道。
2010年12月，增设易家街道；崇仁街并入汉中街；原易家墩街道更名古田街道。
至今，全区共辖11个行政街道，分别为古田街道、韩家墩街道、宗关街道、汉水桥街道、宝丰街道、荣华街道、汉中街道、汉正街道、六角亭街道、长丰街道、易家街道；共辖有127个社区居民委员会和1个村民委员会。
2004年底，武汉市硚口区人民政府办公大楼迁至韩家墩街道沿河大道518号今址。