茅坪镇历史悠久，据《秭归县志》载，茅坪位于长江南岸、归州城东，茅坪河与长江的汇合处，为三国吴置建平郡所在地，距今已有1700多年的建置史。
《三国志·吴书·三嗣主传》：“永安三年……分宜都置建平郡。”《通典·秭归》条载：“吴置建平郡于此。”《读史方舆纪要》更详：“建平郡，故秭归地。
吴置建平郡在州东南八十五里，筑城置戌于此，以备蜀。”故茅坪又名吴城。
隋、唐置太清镇。
宋为白沙市，陆游入蜀曾到白沙市慈济院和吴城遗址访问。
明清时期设建东乡，民国时期设茅坪乡、建成乡；中华人民共和国成立后，1949年10设立茅坪支前委员会，1950年1月撤销茅坪支前委员会、设置茅坪区人民政府；1951年4月撤销茅坪区人民政府，改为县人民政府派出机构，更名为第七区公所（茅坪）；1956年3月小乡合并时更名为第六区公所（茅坪）；1958年11月人民公社化时撤区、设置茅坪人民公社；1961年4月恢复、设置茅坪区公所，辖茅坪、九里、罗家、陈家、龚家、木坪、兰陵人民公社，1966年2月增设四溪人民公社；1975年10月撤区并社、设立茅坪人民公社；1984年2月撤社建乡、设置茅坪区公所；1985年10设置茅坪镇、与茅坪区公所合署办公；1987年撤区并乡设置茅坪镇，自此名称一直沿用至今。