作为行政建制之名的“琴断口”首称见于清《汉阳县治》。
1947年1月，汉阳县政府改划乡镇建制，全县设4镇19乡，其中黄杨乡设在琴断口，含琴断口、三眼桥、黄金口、姚家岭4个村。
1949年6月，琴断口村划归福城乡。
不久，福城乡划归汉阳中心区，改为福城区。
1950年1月，琴断口村随福城区划归武汉市人民政府郊区办事处，汉阳中心区改为汉阳城区区公所。
4月，琴断口村随福城区划归汉阳城区区公所。
11月，福城区改为乡，由汉阳城区区公所改建的武汉市第六区人民政府管辖。
1951年7月，琴断口村随福城乡划归武汉市郊区工委（1954年改为办事处），福城乡改为区，琴断口村改为乡。
不久，琴断口乡划归汉阳县一区，1954年11月，又划归汉阳区。
1955年2月，琴断口乡划归汉桥区。
1957年6月，经武汉市人民政府批准，成立琴断口街道。
1957年7月，琴断口街道由汉桥区划归汉阳区管辖。
1960年5月，街道更名为汉阳人民公社琴断口分社。
1961年6月撤销分社，恢复琴断口街道。
1966年8月，琴断口街道再次划归汉桥区管辖。
“文化大革命”初期，琴断口街道改名为星火街道。
1972年11月，星火街道复名为琴断口街道。
1976年1月，撤销汉桥区，琴断口街道归洪山区管辖。
1985年2月，琴断口街道重新划归汉阳区管辖。
初期管辖范围与永丰乡的行政村犬牙交错，呈长条状，2006年，汉阳行政区划调整，形成现管辖区域。
2017年11月，琴断口街道管辖范围调整为：东部以罗七路、麒麟路、百灵路为界与五里墩街道接壤(不含百灵路、何家嘴路南边在建楼盘“钰龙·旭辉半岛”全部区域)；西部以龙阳大道、汉阳大道、赫山路为界与龙阳街道、永丰街道、江汉二桥街道接壤；南部以龙兴东街(不含龙兴东街以北的水墨清华小区)为界与龙阳街道接壤、以墨水湖中心线为界与四新街道相望；北部以琴台大道为界与晴川街道接壤。
2018年10月，调整汇福园社区、桃花岛社区、中兴社区设置，保留汇福园、桃花岛社区，撤消中兴社区。