上古为廪君国属地；唐虞（夏商）为荆、梁二州之地；周朝为夔子国属地，治所在今秭归；春秋为巴子国属地；战国为楚国巫郡属地；秦朝为黔中郡属地；汉朝为南郡属地；后汉建安十三年（208），为蜀之领土；后汉建安十五年（210），隶属宜都郡巫县；建安二十一年，隶属固陵郡巫县；三国蜀章武元年（221），隶属巴东郡巫县；章武二年（222），为吴之领地；吴景帝孙休永安三年（260）置县，隶属荆州府建平郡；西晋太康五年（284），撤销建始县，寻复置，隶属荆州府建平郡；刘宋（424）初，废；齐、梁（479）复置；北周建德三年（574），改置业州，隶属益州总管府；业州领一郡，即军屯郡，军屯郡下辖一县，即建始县。
三级政区同地，治所同城，位于三里槐坦州基山下棉花坝；隋大业元年（605），废州置县，隶属清江郡；唐武德元年（618，即隋大业十四年），复置业州，以业州辖建始县；唐贞观八年（634）撤销业州，隶属黔中道施州；宋代，隶属夔州路总管府；北宋将治所从棉花坝迁今业州镇所在地；元代，隶属夔州路总管府；元至正二十二年至明洪武四年（1362-1371），隶属大夏国（明玉珍及子明升以四川为主建立的农民政权）施南万户府；明洪武四年（1371），隶属湖广都司施州卫；洪武二十三年（1390），隶属四川夔州府；清初，隶属四川夔州府；乾隆元年（1736），因建始距夔州三百余里，为施南府入省必由之路，故拨归施南府；乾隆元年至宣统三年（1911），隶属湖北布政司施南府；民国元年（1912），废府存县，直属湖北省；民国二年（1913），隶属湖北省荆南道；民国十五年至十六年（1926-1927），隶属湖北省施鹤道；民国十七年至二十年（1928-1931），隶属湖北省鄂西行政区；民国二十一至二十四年（1932-1935），隶属湖北省第十行政督察区；民国二十二年（1933）春至秋，贺龙领导的工农红军在官店口建立革命根据地，并先后成立县、区、乡苏维埃政府，县内两种政权并存分治；民国25年（1936）至1949年11月4日，隶属湖北省第七行政督察区；1949年11月5日至1983年8月18日，隶属湖北省恩施专署；1952年铜鼓包乡划归四川巫山县辖；1958年，马坪、高峰两乡划归巴东县辖；1983年8月18日至1993年4月，隶属鄂西土家族苗族自治州；1993年4月至今，隶属恩施土家族苗族自治州。