明末清初，江西毛姓老翁携妻室儿女逃荒至此，定居开店，俗称“毛老店”。
后因一鲁姓财主也来此经商而改称“毛鲁店”或“鲁店”。
集镇扩大后，又取毛老店及附近李家场2处地名的首字合成毛李，沿用至今。
民国时期，毛李属荆门县第五区。
1949年8月，属长湖区人民政府管辖。
1951年5月，后港区下辖的积樊乡、鲁店乡、毛老乡、和付乡合并成立荆门县第十一区，区政府驻毛李，辖八里、古城、凤姣、积玉、新场、荆河、许场、玉皇、鲁店、窑场、毛老、李场、南岳、钟桥、付黄、赵洪（现官垱镇贾店、赵家山、文家嘴一带）16个乡。
1955年12月，撤销第十一区，毛老、李场、南岳、付黄、钟桥划给后港（第六区），八里、古城、凤姣、积玉、新场、荆河、鲁店、许场、玉皇、窑场、赵洪划给李市（第七区）。
1956年6月，撤区并乡，许场、玉皇、鲁店、窑场合并为鲁店乡人民委员会，毛老、李场、南岳、付黄、钟桥合并为毛李乡人民委员会。
由荆门县委派出农村工作指导组，实行党政统一指导。
李市的八里、古城、凤姣、积玉、新场、荆河6个乡，2636户11833人，划给潜江管辖。
1957年10月，指导组改称区公所，为县人民委员会派出机构。
1958年，设长湖管理处，沿长湖、借粮湖岸边的长湖、南嘴、英雄、卫星、窑场、刘岭、蝴蝶、宋嘴、徐湾等村划给长湖管理处。
同年9月，人民公社化，毛李乡人民委员会改为毛李管理区区公所，属东风人民公社管理委员会（后港）管辖，鲁店乡人民委员会改为鲁店管理区区公所，属卫星人民公社（李市）管辖。
1960年5月，撤销长湖管理处，蝴蝶、窑场、刘岭、英雄、卫星、南嘴合并成立蝴蝶人民公社。
1961年5月，公社管理体制下放，恢复区公所，管理区改为公社，鲁店管理区改为鲁店人民公社，蝴蝶管理区改为蝴蝶人民公社，毛李管理区改为毛李人民公社，原新桥、瞄集、三坪、易桥、钟桥、和议成立傅场人民公社。
1968年2月，各公社先后建立革命委员会。
1975年12月底，撤区并社，原后港区辖毛李公社、傅场公社和李市区辖蝴蝶公社、鲁店公社4个小公社合并为毛李人民公社，成立革命委员会，4个小公社改称管理区，辖26个大队，178个生产队。
1981年1月，改为毛李人民公社管理委员会。
1984年2月，设区建乡，改为毛李区公所，下辖3个乡（蝴蝶、鲁店、傅场），1个镇人民政府（毛李），27个村民委员会，187个村民小组。
1985年12月，区公所改为镇人民政府。
2005年10月，合村并组，卫星村、英雄村并为英雄村；徐湾村、许场村并为借粮湖村。
2006年，毛李镇辖三坪、和议、瞄集、付黄、桥院、钟桥、长湖、李场、叶湾、毛李、黄湾、高兴、江新、南岳、殷河、鲁店、洪山、借粮湖、双店、蝴蝶、窑场、英雄、高堰23个村和凤灵1个社区。