唐、虞、夏时，属荆州之域，秦属南郡。
三国时，先后属蜀、吴。
西晋太康五年(284)建县，始分古华容县西南境置石首县，属荆州南郡。
南北朝宋元嘉十七年(440)，撤石首县入华容，后并入监利。
唐武德四年(621)，复分原华容地置石首县，属江陵府。
北宋乾德二年(964)，分石首东部故白臼巡院升置建宁县，又以万庾巡院升置万庾县，与石首三县并存，均属江陵府。
不久，废万庾县入建宁。
宋熙宁六年(1073)废建宁入石首。
宋元祐元年(1086)，复置建宁县，与石首县并存。
宋崇宁五年(1106)，复废建宁入石首，至元、明、清。
1912年废荆州府，石首直属鄂军政府；1915年属荆南道；1929年，直属省辖；1932年属第七行政督察区；1936年属第四行政督察区。
中华人民共和国成立后，石首先后属湖北沔阳（现仙桃市）地区行政公署、荆州地区行政公署、荆沙市和荆州市。
解放后不久，境内按地名设5个区1个镇。
1951年6月，改为按数字顺序设区，全县为9区（后为6区）1镇。
1956年5月，撤销区建立7个农村工作指导组和2个镇。
1957年11月恢复区，县下设3区2镇和6个直属乡（总支）。
1958年秋，全县设立6个公社和2个镇。
1961年5月恢复区，“文革”开始时，县委下设5个区1个直属公社和1个林厂。
1974年9月撤区并社时，撤销5区1公社，新建11个公社1个镇委和1个林厂。
1986年5月27日，《国务院关于湖北省设立应城、蒲圻、仙桃、石首、麻城、利川市的批复》国函〔1986〕70号，撤销石首县，设立石首市（县级），以原石首县的行政区域为石首市的行政区域。
1987年10月，区级政权机构改设4个街道办事处9个镇4个乡和1个林场。
1988年被列为全国对外开放城市。