民国二十七年（1938）年属孝感县龙店乡；1948年属孝感县博爱乡，和民治乡。
1949年4月孝感解放后为孝感县龙宫庙区。
1951年改称龙店区；1952年称16区；1953年改称龙店区；1958年改为龙店人民公社；1961年仍称为龙店区；1966年龙店区改名为红星区，属东风县。
1968年恢复龙店区，属孝感县。
1975年撤区并社时，称龙店人民公社。
1984年为龙店区，属孝感市（县级）；1987年龙店区改为毛陈镇，属孝感市（县级）。
1993年原县级孝感市分为孝昌县和孝南区，毛陈镇属孝南区。
1995年3月上级在其境内建南大经济小区，将三军村、新华村划归南大经济小区管辖；2006年9月，将周楼、燎原、春云、董湖、鲁铺、龙宫、井岗、团林等八村划拨湖北孝南经济开发区管辖，另将五龙，董永，群生划归孝感市高新开发区托管，2018年毛陈镇现管辖的19个村、9个社区合并调整为9个村、6个社区，2019年9月3日，毛陈等5个社区改置为村，属孝南区，沿用至今。