清代分属第三都、第五都、第七都，民国二年（1913）属荆南道枝江县南区；民国十年（1921）属荆州宜道枝江县；民国十九年（1930）属枝江县第四区；民国三十五年（1946）百里洲拆分为庾信乡、古江乡；民国三十八年1949）属枝江县冯口区，辖刘巷乡、古江乡。
1949年7月为枝江县第四区、第五区，同年11月改为刘巷区、冯口区；1955年7月枝江并入宜都县，刘巷区与冯口区合并，改为百里洲区；1956年百里洲区拆分为刘巷指导组、冯口指导组；1957年11月刘巷指导组与冯口指导组合并，改为百里洲区；1958年10月人民公社化时，改为百里洲人民公社；1961年5月复置为百里洲区；1962年10月枝宜分县，改为枝江县百里洲区；1975年2月撤区并社，改为百里洲人民公社；1984年1月恢复区乡建制，改为百里洲区；1987年10月5日百里洲区拆分为刘巷镇、冯口乡；1990年12月刘巷镇与冯口乡合并，改为百里洲乡；1998年4月撤乡建镇，改为百里洲镇至今。