1965年11月成立的仙女区城关镇。
1972年1月升格为枝江县城关镇。
1975年2月撤区并社，三长公社并入城关镇。
1981年6月6日城关镇更名为马家店镇。
同年7月马家店镇拆分为马家店镇、三长公社，将原属马家店镇的战斗、英雄、同兴、幸福、勤丰、计划、七星、五星等8个大队划归三长公社管辖，马家店镇仅管辖先锋、环城2个大队和水稻良种场。
1983年12月设区建乡，撤销三长公社，所属8个大队整体并入马家店镇，三长公社并入马家店镇。
1998年撤销马家店镇，改为马家店街道。
2001年2月撤销江口镇，原江口镇所属的九梁桥、回族街2个居委会和永收垸、友谊、联盟3个村划归马家店街道管辖。
2002年10月合村并组，马家店街道办事处辖6个村，11个社区。
2020年11月社区调整，马家店街道办事处辖6个村，15个社区至今。