汉初属荆王刘贾的封地。
汉高祖十二年(前195)，改为吴王刘濞的封地。
建安十三年(208)，孙权徙吴郡治于此。
吴郡徙治秣陵(今南京)后，置“京口镇”。
东晋建武元年(317)，晋陵郡由丹徒县城(今丹徒集镇)移治京口，京口始为郡治所在。
隋开皇九年(589)，改丹徒县为延陵县，县治移于京口。
唐武德三年（620），延陵县更名为丹徒县，区境属丹徒县。
宋代区境属丹徒县。
元至元十三年(1276)，改府为路，镇江路设录事司管理城内。
明清仍属丹徒县。
1928年，丹徒县更名为镇江县。
1949年4月，析镇江县城郊置镇江市，改镇江县为丹徒县。
1984年，以镇江古称改城区为京口区。
1992年10月，镇江市区以古运河为界，河东为京口区，河西为润州区。
1997年5月，丹徒县谏壁乡划归京口区，并入谏壁镇。