秦王政二十四年（前223年）置盱台县。
西汉改盱台为盱眙县，属临淮郡；新莽时期盱眙改名为武匡；东汉初复名盱台。
三国属魏，西晋属临淮郡，东晋义熙七年（411年）置盱眙郡，南朝齐并置盱眙县，郡县同治。
隋初废郡存县，隋开皇三年（583年）考城、直渎、阳城三县并入盱眙县；大业初（605～618年）废州置郡，盱眙县属江都郡。
唐武德四年（621年）属西楚州，武德八年属楚州。
五代十国时期，吴杨溥大和三年（931年）升盱眙为招信军。
宋初属楚州，乾德元年（963年）属泗州。
南宋建炎三年（1129年）升盱眙县为招信军，四年降招信军为盱眙县，属濠州；绍兴二年（1132年）属泗州；十一年属天长军；隆兴（1163～1164年）初属金；绍定四年（1231年）复置招信军。
元至元十四年（1277年）立为招信路总管府；十五年改临淮府；二十年淮安府路治盱眙县；二十七年裁临淮府为盱眙县，属泗州。
明洪武二年（1369年）属凤阳府。
清康熙十九年（1680年）泗州城淹没，州治一度寄治盱眙；雍正三年（1725年）属安徽省泗州。
1914～1927年属安徽省淮泗道，1928年由安徽省直辖。
1932年5月属安徽省第七首席县长管辖区，同年10月属安徽省第七行政督察区，1935年改属安徽省第六行政督察区，1938年属安徽省第四行政督察区。
1940年成立盱眙县抗日民主政府。
1943年春盱眙、嘉山两县合并，成立盱嘉办事处。
1945年10月盱眙、嘉山恢复原县建制，盱眙先后属淮南津浦路东联防办事处、淮南苏皖边区津浦路东专员公署苏皖边区第三行政区。
1948年6月属江淮第一行政区。
1949年10月属安徽省滁县专区；同年县内津里、旧县、桑集、戴巷、女山、双山、潘村、紫阳、泊岗、古沛10村划归嘉山县。
1950年长淮区划归泗洪县。
1953～1954年，增设古城区、穆店区、老子山区、淮河港。
1955年2月21日属江苏省淮阴专区。
1956年4月淮河港、老子山镇、永弼乡龟山地区划归洪泽县。
1957年所辖100乡、4镇撤并为17乡（镇）。
1958年9月，十里营乡并入盱城人民公社。
1959年增设古城人民公社、三河农场、九里荒农场。
1961年增设林业、岗村，东阳3个人民公社。
1962年新设十里营、张洪、高桥3个人民公社。
1965年增设古桑人民公社。
1966年3月5日属六份合专区，1970年属六合地区。
1971年2月，属淮阴地区。
1980年，增设青山、王店2个人民公社。
1981年7月，增设有水冲港、洪山、马庄、新街4个人民公社。
1983年属淮阴市。
1985年，泗洪县鲍集、管镇、铁佛、兴隆4个乡和洪泽县淮河乡划入，1988年增设肖嘴以及仁集2个乡。
2000年，属淮安市。
2018年辖3个街道，10个镇。