清末，南王店乡属南方黄德村，1934年属三区黄东乡。
南王店在抗日战争时期为定陶县以旧制命名的第三区，于1941年1月建立,1945年10月第三区改为田集区，1948年8月建立南王店区，1949年9月该区改为第七区，机关驻丰庄（后迁南王店）。
1956年设立南王店乡。
1958年3月，撤区并乡，第七区分为南王店、田集两个乡。
同年8月两乡合并成立红星人民公社，后改为南王店人民公社。
1958年11月撤销定陶县隶属成武县。
1961年10月重属定陶县。
1983年12月，撤销南王店公社，设立南王店乡。
2013年撤南王店乡，设立南王店镇。