区境为新生成之地，是由黄河携带大量泥沙冲积而成，成陆年代较晚。
清乾隆年间，此地属武定府滨州。
清道光十年（1830）利津县丰国镇河瞿村村民迁至今六合乡于家村北居住，为境内最早的居民；光绪年间分属沾化县忠信乡和利津县永和乡。
民国期间，1931年以后属沾化县第六区、第七区和利津县第四区。
1935年国民党山东省政府迁鲁西南的东平、梁山、平阴、阳谷等县灾民4200余人来四扣、六合一带落户垦荒，形成四区乡；1939年1月，国民党沾化县党部、沾化县政府撤迁太平镇（今河口区新户镇境内）；1940年10月，根据中共山东分局指示成立中共清河区委；1942年1月5日沾化县在太平镇召开第一次临时人民代表会议，选举产生县行政委员会，隶属清河区。
1944年1月，冀鲁边区与清河区合并，成立渤海行政区，境域属渤海区四专区。
1949年境域西部地区改成义和区、太平区，属沾化县辖；1950年5月境域西部随沾化县归属，东部随利津县归属。
1956年3月，垦利县并入利津县。
河口境域南、东部属利津县罗镇区辖；1958年9月，实行人民公社化，政社合一；同年11月，利津县并入沾化县，河口境域全部属沾化辖辖；1960年7月，境内各公社划归垦利县；1961年，沾化、利津分治，境内刘坨、义和、太平、郭局4个公社归沾化县。
1974年6月，沾化县成立河口办事处，郭东澄任主任。
1975年6月，垦利县河口管理区成立，驻东方红（孤岛），1979年1月改称孤岛办事处，1982年东营市成立，并设置河口区。