5000年前的新石器时代，区境为夷族居住地，留下了陈刘耀、黄楼等古代文化遗址。
商周时期，南大堰、庙台子、庙前等古代文化遗址多达十几处。
汉朝后隶属氶县，明、清朝归属峄县。
1956年2月，枣庄矿务局在枣庄镇成立。
1958年11月，峄县治所由峄城迁至枣庄镇。
1960年1月，撤销峄县建制，建立县级枣庄市。
1961年9月，枣庄市升格为省辖市。
1962年6月，县级枣庄镇设立。
1976年7月12日，在枣庄镇基础上，经山东省革命委员会批准建立枣庄市市中区，辖大寨、大庆、东方红3个街道办事处和枣庄镇、垎塔埠2个人民公社，面积65平方千米。
12月27日，区属2个人民公社合并为郊区人民公社，3个街道办事处合并为街道工作办公室。
1977年11月，街道工作办公室改称为枣庄街道办事处。
1981年12月，枣庄街道办事处改设为大寨路、文化路、东方红路、垎塔埠、矿区5个街道办事处。
1983年1月，大寨路街道办事处更名中心街街道办事处，东方红路街道办事处更名龙山路街道办事处。
1983年11月，齐村区的黄庄、永安、孟庄、渴口、周村、郭里集、安城、税郭、西王庄9个人民公社和齐村乡（枣庄市社改乡试点）划归市中区管辖，全区总面积增至375.27平方千米。
1984年4月，人民公社改建为乡镇。
是时，市中区辖黄庄、市郊等9个乡，齐村、税郭2个镇，中心街、文化路等5个街道，219个行政村322个自然村和城区74个居委会。
1997年1月，渴口乡改乡设镇。
1998年3月，安城乡改乡设镇。
8月，孟庄乡改乡设镇。
2001年3月6日，经省政府批准，进行乡镇规模调整、行政村整合。
全区11个乡镇、5个街道整合为2个乡、3个镇、6个街道，行政村整合至101个。
齐村镇与渴口镇合并为齐村镇，镇驻地在齐东村；孟庄镇与周村乡合并为孟庄镇，镇驻地在大尚岩村；西王庄乡与郭里集乡合并为西王庄乡，乡驻地在西王庄村；税郭镇与安城镇合并为税郭镇，镇驻地在税郭村；永安乡与黄庄乡合并为永安乡，乡驻地在永安村；市郊乡改为光明路街道，办公地点仍在光明东路；文化路街道、中心街街道、龙山路街道、矿区街道、垎塔埠街道建置、辖区、办公地点不变。
2003年，垎塔埠街道更为各塔埠街道。
2014年11月19日，永安乡、西王庄乡撤乡设镇。
市中区辖6个街道、5个镇。