春秋、战国时为无棣邑，属齐国。
秦为厌次县地。
西汉至北齐为阳信县地。
隋开皇六年(586)析阳信、饶安2县地置无棣县，以南临无棣沟得名，其治所在今庆云县庆云镇于家店村北。
县初属棣州(沧州)，后属渤海郡。
唐贞观元年(627)省无棣县入阳信县，八年(635)复置，大(太)和二年(828)属棣州，后属沧州。
五代周于县东南境置保顺军(今信阳城)，北宋治平元年(1064)徙无棣县治所于保顺军(今无棣镇北信阳城)，属沧州。
金泰和三年(1203)析县东境，置保顺镇，直隶于棣州。
元至元二年(1265)析县境西部别置无棣县，属沧州，称西无棣县(今庆云县)；东部为东无棣县，属棣州。
明初省无棣县。
洪武六年(1373)改置海丰县，治今无棣旧城，属济南府武定州。
清雍正二年(1724)武定州升为直隶州，十二年(1734)升为武定府，无棣县均属之。
1913年属岱北道(次年改称济南道)。
1925年属武定道。
1928年废道制，直隶于省。
1937年1月属国民党山东省第五行政督察区。
1938年2月建立无棣县抗日民主政府，旋因抗日武装撤离而无形撤销。
1939年7月重建无棣县抗日民主政府，属鲁北行政委员会管辖。
至1940年5月因敌顽进攻又告解体。
同年11月无棣县与新海县(1936年9月析河北省沧县、盐山2县滨海区域置“新海设政局”)合建新棣县行政委员会，属冀南行政区第八专区。
1941年5月撤销新棣县，重建无棣县，仍属冀南行政区第八专区，同年9月形势恶化，又告解体；同年12月于无棣、新海2县毗连地区再建无棣县抗日民主政府，依旧属冀南行政区第八专区。
1943年6月该政府又解体，同年11月无棣县北部、西部与新海县合并设置新青县，属冀鲁边行政区第三专区管辖。
1944年3月新青县改属渤海行政区第三专区。
1945年9月县全境解放，乃重建立无棣县，属渤海行政区第四专区。
1948年3月析无棣县埕口区全部9乡，柳堡区的傅、崔谭、常家、南等4乡，石庙区的小屯、横王等2乡共15个乡66个村和沾化县的李家、郭局两个区，置海滨县，属渤海行政区第四专区(1949年7月改称垦利专区)。
1950年1月撤销海滨县，其行政区域分别还属无棣、沾化。
1950年5月改属惠民专区。
1958年12月阳信县撤销并入无棣。
与此同时，惠民专区撤销，无棣改属淄博专区。
1961年6月惠民专区恢复，复属之。
同年10月除汪家、银王庙等6村仍留无棣外，阳信县以其撤销前之行政区域复置。
1965年3月无棣县所属四女寺减河(1974年改称漳卫新河，海口段亦称大口河)左岸的辛集、良户、宋王、朱五、傅赵、山后、杨埕等7公社共51个自然村划归河北省(海兴县)。
1967年惠民专区改称惠民地区，1992年改称滨州地区，2000年6月滨州地区撤销，改置地级滨州市，隶属关系均不变。