夏、商、周时期称薛国，春秋时期属鲁国。
西汉时期分属鲁国薛县、沛郡广戚县和东海郡新阳县、郡阳县。
东汉时期分属鲁国薛县、彭城国广戚县和东海郡氶（zhenɡ）县、阴平县。
隋至清，隶属蕃县（曾更名为滕阳、滕县）、氶县（曾更名兰陵县、峄县）。
民国中期，废县建区、乡、镇，分属滕、沛、峄。
抗战时期建置临城县。
1952年9月，临城县因与河北省临城县重名改称薛城县，1956年3月薛城县撤销。
1957年底至1958年春，滕峄二县撤销区级建制，并小乡为大乡；1958年秋成立人民公社，今薛城区境西部属滕友谊（临城）人民公社，东部属峄县红星（邹坞）人民公社，南部属峄县周营人民公社。
1960年1月，峄县改称枣庄市，3月临城公社改属枣庄市。
1962年6月建置薛城区，共辖8个镇5个乡至2000年未变；2001年乡镇规模调整后，全区共辖5个镇、4个街道；2019年7月至2021年11月，进一步合理优化行政区划调整后，共辖4个镇、6个街道。