夏属梁州，商周属庸国，春秋属楚巴，秦属西城县，西汉长利县，东汉属钖县，西晋太康四年（283年）置上廉县，属上廉郡，南宋撤销，齐复设，梁天监二年（503年）更名为吉阳县(行政机构在今湖北省竹山县)，西魏废帝元年（552年）改为吉安县，北周天和四年（569年）治迁西城（今安康）。
宋熙宁六年（1073年）降为镇，辖地入西城县；元祐二年（1087年）复制，属金州.明洪武三年（1370年）于今石牛河口复制，先属大宁州(今重庆市巫溪县)，洪武五年（1372年）迁女娲山西灌河口（今后湾），改属金州。
万历十一年（1583年）属兴安州。
清乾隆四十七年（1782年）属兴安府，嘉庆七年（1802年）县治自灌河口移至白土关即今址。
1913年属汉中道，1936年属陕西省第五行政督察区。
1949年7月，撤销保甲旧制，建立县人民政府，属安康分区。
1950年1月，属安康专区。
1953年7月，将秋坪区的曾家、茅坪、洪石、联合、洪阳5乡划归镇坪县。
1956年，平利县将八仙区丰金乡划归岚皋县，岚皋县将花里区金鸡乡划归平利。
1958年11月，镇坪县并入平利县。
1963年4月，恢复镇坪县，遂将所属4社、15个管理区划出。
1969年属安康地区。
2000年12月属安康市至今。