南开区区境约在四千年前退海成陆，地势平坦，北高南低。
元代，大批漕粮经三岔口转运入京。
元泰定三年(1326)在境内东北部建天妃宫，此地成为“百货交集”之重镇。
明永乐二年(1404年2月11日—1405年1月30日)设卫建城，居民增多。
到清代漕运、盐业、屯田等日渐繁荣，商业、金融业逐渐发展，人口剧增，多来自安徽、山西、江苏、浙江、福建、广东等省。
南京国民政府时期（1928）前后设天津特别市，1938年—1945年更迭为一、二、九区和天津县。
1947年8月，天津市将第七区部分辖域划出，增设第十一区。
新中国建立后仍沿袭原行政区划分。
1952年10月更名为第七区，1956年1月1日正式定名为南开区。
1958年9月20日撤销津西郊区，将其12个乡、47个农业社并入，10月将12个街道办事处合并为5个，并将12个乡、47个农业社合并为2个乡，后改为津西人民公社和卫南人民公社。
1960年1月15日静海县杨柳青人民公社划入，同年3月“政社合一”，将5个街道办事处改为5个人民公社，同年10月14日将津西公社的郭村、张家窝及杨柳青公社的小甸子3个管理区及卫南公社划入和平区，和平区的东北角、东南角、鼓楼西3个人民公社划归南开区。
至此，南开区辖8个城区人民公社和津西、杨柳青两个农村人民公社。
1962年2月1日将农村部分划出恢复西郊区建置，同年10月将8个城区人民公社调整为14个街道办事处。
1966年6月改南开区为东方红区。
1968年1月23日恢复南开区名称。
1981年2月24日将聂公桥以东地区划入河西区。
1984年12月将西青区王顶堤、凌庄子、宁家房子、赵金庄、大园、小园划入南开区。