置县前，名称曾历易娘、益良、易良、益梁、夷良，几度更改，最后于清雍正六年（1728），定名为彝良。
隋开皇元年（581），置恭州、协州，属协州地；大业二年（606），因乱废恭州、协州后，属开边县辖地，隶南宁州总管府。
唐，武德元年（618），置西安县（今彝良），属协州（今镇雄）辖地。
唐南诏时，隶拓东节度使，属芒部（今镇雄）地。
宋称易良部，属叙州（今宜宾）羁縻之地。
元至元十年（1273），为芒部路军民总管府（治今镇雄）下辖的益良州（今彝良）、强州（今彝良东北及威信一带），隶云南行中书省；二十四年，芒部路军民总管府改属乌撒乌蒙宣慰司，称易娘部。
明洪武十五年（1382），设芒部卫指挥使司，随即改设芒部府，隶云南布政使司；十六年，乌撒、乌蒙和芒部3府改隶四川布政使司；十七年五月，升芒部府为芒部军民府，废益良州、强州，复称易娘部；嘉靖五年（1526）四月，改芒部军民府为镇雄军民府，设流官，置怀德（今镇雄牛场却佐）、威信（今镇雄母享）、归化（今彝良）、安静（今威信）4长官司，归化长官司治夷良寨（今奎香）。
清雍正六年（1728），降镇雄府为州，设彝良州同(治今奎香)；乾隆四十八年（1783），裁丽江府知事为昭通府知事，分驻镇雄州牛街；光绪三十四年（1908）正月，镇雄州升为直隶州，裁彝良州同，从镇雄直隶州划出中西归仁里、下西升平里、下北长庆里各5甲和上北迎恩里四、五两甲，计17甲，置彝良县(治今奎香)。
宣统二年（1910），治所由奎香迁至角奎。
1950年4月4日，建立彝良县人民政府，隶昭通专员公署。
1951年10月，增设第七区。
1952年底，将全县7个区下辖区域划为119个乡镇，各区驻地沿旧。
1953年春，对区乡境域进行调整，增设第八区和第九区；是年10月，改区政府为区公所，全县为9个区106个乡镇。
1956年，改称彝良县人民委员会；是年1月14日，将第八区及所辖民政、红碧、茨竹、聚龙、流长、麻柳、楠木、长沟、大坝9个乡划归盐津县管辖，同时改第九区（洛旺）为第八区。
1958年10月，撤销区建制，成立人民公社，将原乡镇改为管理区，全县为16个人民公社、1个镇（角奎镇）、303个管理区。
1961年冬，将14个人民公社撤销，成立8个区50个人民公社，角奎镇仍为县辖镇。
1968年9月，成立彝良革命委员会，隶昭通地区革命委员会。
1969年6月，全县12个区改称人民公社，132个公社改称大队。
1981年9月，恢复彝良县人民政府，隶昭通地区行政公署。
1988年1月16日以后，全县设立15个乡、3个镇。
2021年3月18日省政府批复撤销角奎镇，设立角奎街道和发界街道。