潘集区境，先秦时期，属州来国，后被楚国所灭。
秦代，置下蔡县，先后属泗水郡、九江郡。
汉朝，元狩元年（前122）淮南国废，下蔡县属沛郡。
隋代，仍置下蔡县，属淮南道。
唐朝，为下蔡县，属颖州。
宋初为寿州，属淮南西路；政和六年（1116）寿州升为寿春府，下蔡为府治。
元代，下蔡县隶属安丰路。
清代，初属凤阳府。
雍正十年（1732）置凤台县；同治四年（1865），移县治于下蔡，隶属凤阳府管辖。
1914年，属淮泗道；1928年，直隶安徽道；1932年，属安徽省第四行政督察区，隶属寿县专员公署；1938年，属安徽省第七行政督察区，隶属阜阳专员公署。
1972年12月，设置古沟区；1980年10月，古沟区更名为潘集区。