洪泽，借湖得名。夏朝时，为淮夷人聚落。西周时，是徐国腹地。春秋时期，属吴、越；战国时期，属楚国；秦时，境内东部属东阳县，南部属盱台（眙）县，西部属徐县，北部属淮阴县。
汉朝时，境域先后分属徐、高平、睢陵、盱眙、富陵、淮阴、东阳、平安等县。
三国时期全境属魏。晋时，隶属多变，境内先后分属淮阴、东阳、盱眙、山阳等县。南北朝南齐永明七年（公元489年），割直渎、破釜（破釜塘即洪泽湖一部）以东，淮阴镇下流杂100户置淮安县。洪泽境东部始属淮安县。
隋时，地处下邳郡、江都郡边界，东部属安宜县、山阳县，南部属盱眙县，西部属徐城县，北部属淮阴县。
唐时，全境处泗州与楚州边界，东部属宝应县、山阳县，南部属盱眙县，西部属徐城县、临淮县，北部属淮阴县。
五代时，地处后晋边境；后，境域大部属南唐。
北宋时，全境处泗州和楚州边界，东部属宝应县，南部属盱眙县，西部属临淮县，北部属淮阴县、山阳县。南宋、金时期，境域分属金与南宋。
元时，境域处河南江北行省、东道宣尉司边界，东部属山阳县、宝应县，南部属盱眙县、临淮县，西部属泗州，北部属桃源县、清河县。
明时，全境属南京（南直隶），地处凤阳、淮安、扬州三府边界；东部属宝应县，隶扬州府高邮州；南部属盱眙县，西部属泗州，隶凤阳府；北部属桃源县、清河县，东北属山阳县，隶淮安府。
清初沿明制；康熙时全境处江苏布政使和安徽布政使司边界；嘉庆时，全境处江苏省、安徽省边界。
民国时，全境处江苏、安徽两省边界。西部属泗县，南部属盱眙县，隶安徽省淮泗道；北部属泗阳县、淮阴县，东部属淮安县、宝应县，隶江苏省淮扬道；后略有调整，分隶安徽省第六行政督察专员公署和江苏省第五（后改为第七）、第六行政督察专员公署。
抗日战争时期，新四军开辟洪泽湖地区根据地，境内先后建立淮宝县和洪泽县，后撤销。
抗日战争开始后，中国共产党领导的新四军二师在洪泽湖以东开辟根据地，于民国30年（公元1941年）10月在县境东部（洪泽县岔河镇）建立淮宝县政府（1950年2撤销）；新四军四师开辟洪泽湖根据地，于民国31年（公元1942年）4月在县境西部洪泽湖区建立洪泽县政府（期间因故曾临时撤销，后即恢复，并于民国36年即公元1947年6月撤销），洪泽置县始于此。时，县境内设有两个县级民主政府。
中华人民共和国成立初至1952年2月，全境曾分属泗洪、盱眙、泗阳、淮阴和淮宝5县。
1950年2月后至1956年5月建县前，全境分属泗洪、盱眙、泗阳和淮阴4县。
1956年5月，经中华人民共和国国务院批准，重新设置洪泽县，隶属江苏省淮阴专员公署。
1983年，实行市管县体制，淮阴专区改为淮阴市，洪泽县隶属淮阴市。
1985年12月，江苏省人民政府对洪泽县行政区划重新调整，洪泽湖部分水面及淮河、临河、半城、成河等乡镇划出，盱眙县和淮阴县部分村划进，全县仍隶属江苏省淮阴市。
2001年2月，淮阴市改名为淮安市后，洪泽县隶属淮安市延续至今。
2016年7月，撤销洪泽县，设立淮安市洪泽区，以原洪泽县的行政区域为洪泽区的行政区域。
2016年10月8日，淮安市洪泽区正式挂牌成立。