古以“安居乐业”为吉祥，故以“安居”命名至今。
先秦时代，安居县属蜀国地；秦代，属蜀郡地；汉代，属键为郡资中县地。
北周建德四年（575年），增置安居郡和柔刚县，隶属普州（治所安岳县岳阳镇），郡治柔刚县（治所今安居区安居镇），柔刚县因治东二十步有柔刚山而得名。今安居区境属普州安居郡柔刚县、遂州石山郡方义县。
隋开皇三年（583年），撤安居郡，柔刚县隶属普州。隋开皇十三年（593年），改柔刚县名安居县，隶属普州，县治所如前。以县境内有安居水而得名。据清张廷玉等著《明史·志十九·地理四》载：明宪宗“成化十七年九月（即1481年9月）析铜梁、遂宁二县地置。东有安居溪，一名琼江，下流入涪江。”
隋大业三年（607年），州改郡，以郡辖县，安居县隶属资阳郡。今安居区境属遂宁郡方义县、资阳郡安居县。
唐武德元年（618年），罢郡置州，安居县隶属普州，县治所如前。唐武则天天授二年（691年）移至张栅（今安居坝）。天宝元年（742年），撤州置郡，安居县隶属安岳郡（普州改名）。县治所如前。今安居区境属遂宁郡方义县、安岳郡安居县。
北宋乾德五年 （967年），省崇龛县，并入安居县。安居县隶属普州，县治所如前。
南宋理宗宝祐六年（1258年），废普州及安居县，析安居县入遂宁都督府小溪县。安居县治地改置镇，隶属小溪县。今安居区境属遂宁都督府小溪县。
元至元十九年（1282年），并青石、遂宁入小溪县。安居镇隶属如旧。
明洪武九年（1376年），降遂宁州为遂宁县，并废小溪县名。安居镇隶属遂宁县。
清康熙二十九年（1690年），县以下划分里，乾隆五十二年（1787年），里以下划分场，安居场隶属遂宁县忠诚里。
“民国”初年，整顿体制，遂宁县划分7个区26个乡（镇）。安居镇隶属遂宁五区（驻安居镇神圣庙）。
新中国成立后，遂宁县政区下置10个区。安居镇仍设区建制，改称安居坝区。1994年县政区下置乡（镇），安居坝区改称安居镇。
2003年12月18日，国务院调整遂宁市部分行政区划：撤销遂宁市市中区，以原市中区的行政区域设立遂宁市船山区和安居区。安居区辖原市中区的聚贤、常理、大安、马家、莲花、观音、步云7个乡和安居、横山、会龙、东禅、分水、石洞、三家、玉丰、西眉、磨溪、拦江、保石、白马、中兴14个镇。区人民政府治所安居镇。
四川省人民政府2012年12月6日、2013年7月23日分别批复同意安居区成立柔刚、凤凰两个街道办事处，均2013年9月25日正式挂牌。柔刚街道办辖琼江、正东、顺安、三合碑、书院沟5个社区和萝卜园、双林桥、塘河3个村，人口2.96万人，辖区面积14平方公里。凤凰街道办辖解元、梧桐、陷马堰、苹果、凤凰、小祠、双河7个社区和锦绣、石佛、狮子山、八角寨、锅盖梁、书房坡、龙眼井、琼江、黄林9个村，人口3.73万人，辖区面积24.8平方公里。
2014年1月17日，四川省人民政府批复同意遂宁市安居区撤销聚贤乡、常理乡、观音乡，设立聚贤镇、常理镇、观音镇。